的核糖体,微生物所在效应性Treg细胞分化的转录

日期:2019-10-19编辑作者:生命科学

近日,中国科学院微生物研究所研究员周旭宇与中国科学院院士高福团队合作,发现核糖体合成在选择性调控调节性T细胞以及常规T细胞活化状态过程中发挥重要作用,这将为调节性T细胞应用于自身免疫性疾病、癌症治疗、感染性疾病等提供新的治疗策略。该研究日前发表在《细胞—通讯》上。

微生物所博士韩小娟为论文第一作者,张福萍为论文通讯作者。该研究得到中科院战略性先导科技专项项目、国家自然科学基金以及国家科技重大专项的经费支持。

未解的谜题

2月15日,中国科学院微生物研究所张福萍研究团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了题为E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation 的最新研究成果。该工作揭示了E蛋白介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控,并阐明了E蛋白调控效应性Treg细胞分化的分子机制。该研究将极大地深化人们对效应性Treg细胞分化及其免疫调节的机理和调控过程、调控机制的了解。

实验发现,Noc4L缺失并不影响调节性T细胞整体蛋白质的表达水平,而是会选择性地调控与调节性T细胞活化相关的基因mRNAs的翻译。此外,尽管Noc4L的缺失会造成活化状态的调节性T细胞上调表达p53蛋白,但同时敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎症表型以及Treg细胞的活化状态。

E蛋白是一种非常重要的调控胸腺细胞发育的转录因子,可以结合到靶基因的“E-box”区,作为转录激活因子或转录抑制因子,进而调控靶基因的转录。E蛋白的活性主要受Id蛋白的调控,Id蛋白可以抑制E蛋白的功能。之前的研究发现E蛋白可以调控Treg细胞的发育(Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211:2651-68),那么E蛋白对已经发育成熟的Treg细胞又有怎样的影响呢?此外TCR信号可以下调E蛋白活性,那么E蛋白是不是介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控?这些问题都有待解决。

最终,团队通过运用缺失Noc4L的T细胞研究分析发现,核糖体浓度的降低是造成Noc4L缺陷T细胞丧失活化能力的主要原因。

该课题揭示了E蛋白作为TCR信号的靶点,直接介导了对效应性Treg细胞分化的调控,填补了“TCR信号——效应性Treg细胞”调控网络的空白,该研究将深化人们对Treg细胞稳定性的调节及其免疫调节的机理和调控过程、调控机制的了解。鉴于调节性T细胞在维持自身免疫耐受的中心作用,该项研究将为调节性T细胞应用于治疗癌症、自身免疫疾病、慢性感染、移植忍耐性等许多方面提供新的机遇。

说到实验的发现,周旭宇用“意料之中”和“意料之外”两个词形容。

图:E蛋白介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控

研究人员决心从Noc4L的“下游产品”——核糖体及蛋白质的翻译表达中找寻线索。

调节性T细胞是具有免疫抑制功能的T细胞,其主要的功能是抑制效应T细胞介导的免疫反应及维持机体的免疫耐受。效应性Treg只占次级淋巴器官和外周循环Treg细胞的较少一部分,大多数分布于各种组织脏器,效应性Treg是一群已经接受过抗原刺激、活化程度比较高且具有较强的免疫抑制功能的Treg细胞,这群细胞能够快速迁移进入发生免疫反应的部位,发挥免疫抑制的功能,防止T细胞介导的免疫反应过强造成机体损伤。已有研究发现TCR信号对效应性Treg细胞稳态及功能的维持至关重要,然而其具体的调控机制目前还不清楚。

然而与最初猜想不一样的是,他们在实验过程中发现,被视为调节性T细胞最关键的转录因子Foxp3并没有明显地与Noc4L相互作用。那么,Noc4L是如何影响调节性T细胞的呢?

张福萍课题组利用E蛋白条件性敲除小鼠,在表达过Foxp3的细胞中特异性敲除E蛋白,发现E蛋白条件性敲除小鼠体内的Treg细胞明显增加;缺失E蛋白的Treg细胞具有更好的免疫抑制功能,同时变得更加稳定;此外,该项研究还发现,缺失E蛋白的Treg细胞会上调表达活化相关分子——CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等,使得Treg细胞更多的成为效应性Treg,从而更易进入非淋巴组织(如肺、肝脏、肠道固有层等)。在病理情况下更易进入炎症部位发挥免疫抑制功能。对E蛋白调控Treg细胞的分子机制研究发现,E蛋白可以直接结合到效应性Treg细胞相关分子(CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等)的基因调控区,进而调控这些分子的表达,从而对Treg细胞的活化状态、迁移以及免疫抑制功能产生影响。

“傲娇”的核糖体:不是所有mRNA我都看得上

正常情况下,E蛋白可以直接结合在效应性Treg细胞相关分子的基因调控区,抑制这些基因的表达,E蛋白的缺失可以解除这种抑制,促进Treg细胞分化为effector Treg,倾向于迁移到非淋巴组织,表现出更好的免疫抑制活性及更好的稳定性;而TCR信号可以下调E蛋白的活性,进而解除E蛋白对effector Treg细胞相关分子表达的抑制,从而促进effector Treg细胞分化。

■本报见习记者 程唯珈

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调节性T细胞是一群具有免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群,对维持机体免疫系统的稳态平衡至关重要。

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决策免疫的“刹车系统”

“细胞并没有死亡,我们在敲除小鼠里还能够看到调节性T细胞,在某些系统里数量甚至有升高,只是无法发挥功能。”周旭宇说。

然而,为什么核糖体会对不同的mRNA拥有不同的反应,还是个未解的谜题。

作为核糖体生物发生因子之一,核仁复合孔相关蛋白4对哺乳动物核糖体小亚基的合成非常重要,且Noc4L在小鼠的淋巴组织中有很高的表达水平。

那么,Noc4L是否会在免疫系统特别是调节性T细胞中发挥作用?它又将会发生怎样的作用?人们期待着答案。

“目前科学家大致有两个理论。一种是质的差别,认为不同细胞的核糖体本身各异。由于各种核糖体的组分加上修饰不同,因而控制不同的功能;另一种是量的差别,核糖体对于不同的mRNA具有不同的‘亲和力’,有的与核糖体有‘眼缘’,便优先被合成蛋白。有的‘感情生疏’,需要大量核糖体合成时才能翻译。”周旭宇说,未来团队将就此问题进行深入研究。

首先,研究人员利用不同条件性敲除小鼠模型在调节性T细胞中选择性地敲除Noc4L。正如周旭宇所预料的,敲除后的老鼠发生了严重的自身免疫性疾病。

《中国科学报》 (2019-05-09 第4版 综合)

带着一连串的问题,周旭宇与高福团队展开了合作。“我们拥有能够做条件性T细胞特异性敲除的Cre系统,高院士拥有Noc4L floxed敲除小鼠模型,正好可以合作研究。”他说。

“敲除了Noc4L,小鼠的免疫系统就像没有了调节性T细胞一样,肆无忌惮地攻击它们的身体脏器,就像一辆完全失控的车,到处乱撞,造成了严重的机体损伤。”他说。

一直以来,核糖体被视为生产蛋白质的机器,对来自上游的细胞内mRNA一律“来者不拒”“照单全收”。然而事实果真如此吗?

“人们都认为核糖体是生产蛋白质的专属‘机器’,如此看来,该‘机器’的操作系统远比想象的复杂。”论文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告诉《中国科学报》。

他介绍,调节性T细胞依据其活化状态可以分为静息状态的cTreg和活化状态的eTreg两个亚群, TCR信号的激活对cTreg到eTreg的转化是必需的。针对调节性T细胞的转录组学和蛋白质组学的联合分析结果,已证实蛋白质和mRNA之间表达的相关性并不强,但目前在转录后层面对调节性T细胞活化状态的调控机制,人们还知之甚少。

“从免疫学角度看,假如我们把免疫系统看成一辆车的话,常规T细胞就像油门,调节性T细胞则起到刹车的作用。如果没有刹车,车就会到处乱跑,危害极大。但是在某些特殊条件下,如肿瘤环境中,刹车踩得太死,又会阻碍正常的免疫应答。”论文通讯作者周旭宇告诉《中国科学报》。

意料之中与意料之外

朱雪平介绍,无论是核糖体的质量还是数量,可能对不同的细胞亚群都有特殊的调控作用。对于上游的mRNA,并非都能被翻译成蛋白质,这种特殊的选择性是该工作的一大亮点。

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